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L’utilisation du monoxyde d’azote inhalé chez les nouveau-nés

Affichage : le 10 février 2023


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Auteur(s) principal(aux)

Souvik Mitra MD, Gabriel Altit MD, Société canadienne de pédiatrie, Comité d’étude du fœtus et du nouveau-né

Paediatr Child Health 2023 28(2):123–127.

Résumé

Le monoxyde d’azote inhalé (NOi), un vasodilatateur pulmonaire sélectif, est utilisé pour le traitement des nouveau-nés en insuffisance respiratoire hypoxémique (IRH) associée à une hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né. Idéalement, il doit commencer à être administré après la confirmation échocardiographique de ce type d’hypertension. L’utilisation de NOi est recommandée chez les nouveau-nés peu prématurés ou à terme chez qui survient une IRH malgré des stratégies d’oxygénation ou de ventilation optimales. Cependant, il n’est pas recommandé d’y recourir systématiquement chez les nouveau-nés prématurés sous assistance respiratoire. On peut l’envisager comme traitement de secours chez les nouveau-nés prématurés en IRH précoce associée à une rupture prolongée des membranes ou à un oligoamnios, ou en IRH tardive en cas d’hypertension pulmonaire liée à une dysplasie bronchopulmonaire et accompagnée d’une insuffisance ventriculaire droite marquée. On peut aussi l’envisager chez les nouveau-nés atteints d’une hernie diaphragmatique congénitale qui présentent une IRH persistante, malgré un recrutement pulmonaire optimal, des signes échocardiographiques d’hypertension pulmonaire suprasystémique et un fonctionnement ventriculaire gauche approprié.

Mots-clés : hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né; insuffisance respiratoire hypoxémique; monoxyde d’azote inhalé; nouveau-né

Le monoxyde d’azote inhalé (NOi) est utilisé pour le traitement des nouveau-nés en insuffisance respiratoire hypoxémique (IRH) associée à la persistance de l’élévation des résistances vasculaires pulmonaires, responsable d’un shunt droit-gauche par le foramen ovale, le canal artériel ou les canaux intrapulmonaires [1][3]. Ce type d’IRH est désigné par le terme hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né. Le présent point de pratique met à jour un document de la Société canadienne de pédiatrie publié en 2012 [4].

Le mécanisme d’action

Le monoxyde d’azote (NO) est une molécule endogène produite à partir de la L-arginine grâce aux NO-synthases. Il diffuse dans les cellules musculaires lisses vasculaires et provoque une vasodilatation et une amélioration de la concordance entre la ventilation et la perfusion [5][6]. Lors de son administration, le NOi fait office de vasodilatateur pulmonaire sélectif chez les nouveau-nés atteints d’une IRH associée à une hypertension artérielle pulmonaire.

L’administration

Le traitement au NOi au moyen de systèmes de livraison approuvés doit être entrepris et supervisé par des cliniciens chevronnés à l’unité de soins intensifs néonatals de niveau 3 et aux autres unités où les nouveau-nés reçoivent des soins intensifs. Une équipe en soins néonatals formée peut entreprendre un traitement continu pendant le transport néonatal.

L’initiation et la posologie

Recommandation : Dans la mesure du possible, le diagnostic d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né doit être confirmé par échocardiographie avant le début du traitement au NOi, mais si c’est impossible, il faut absolument effectuer l’échocardiographie après le début de ce traitement.

L’instauration du NOi peut être orientée par l’indice d’oxygénation (IO; voir la rubrique intitulée Les indications en matière d’utilisation). Pour connaître cet indice, il faut toutefois mesurer la valeur de la pression partielle d’oxygène (PaO2) par prélèvement artériel, ce qui n’est pas toujours possible. L’indice de saturation en oxygène (ISO), obtenu par la mesure de la saturation en oxygène à l’aide d’un oxymètre de pouls (SpO2), a récemment été décrit comme bien corrélé avec l’IO chez les nouveau-nés en IRH, ce qui permet de maintenir la surveillance continue sans prélèvement artériel. Des études devront être réalisées afin de mieux déterminer le rôle de l’ISO pour amorcer et doser le NOi [7], mais ce marqueur peut être utile dans les milieux aux ressources limitées, tels qu’en contexte de transport néonatal [8].

Le NOi doit d’abord être dosé à 20 parties par million (ppm) chez les nouveau-nés peu prématurés et à terme [2][9]. La réponse clinique anticipée (amélioration de l’oxygénation, stabilité cardiorespiratoire) est rapide, puisqu’elle se manifeste en moins de 30 minutes [2][9]. Si ce n’est pas le cas, il est possible d’augmenter la dose de NOi jusqu’à 40 ppm [2]. En l’absence de réponse clinique au bout de 30 minutes, il faut mettre un terme au traitement.

Chez les nouveau-nés très prématurés ou extrêmement prématurés, le traitement peut être amorcé entre 5 ppm et 10 ppm et accru jusqu’à 20 ppm [10][11]. La concentration de NO2 (dioxyde d’azote) dans le mélange inspiré doit être maintenue sous 0,5 ppm.

Le sevrage

Les protocoles de sevrage doivent faire partie de l’ensemble des soins afin de limiter les variations des pratiques cliniques, les coûts et l’exposition inutile [12][13]. Une fois la réponse clinique obtenue, il est possible de sevrer le NOi de 50 %, pourvu que l’IO ne dépasse pas une valeur de 10, que la SpO2 préductale ne diminue pas de 5 % ou plus ou que la fraction inspirée en oxygène (FiO2) n’augmente pas de 10 % ou plus [4][14]. Lorsque la dose de NOi atteint 5 ppm, on peut la réduire par tranches de 1 ppm (toutes les 30 minutes jusqu’à concurrence de deux heures) jusqu’à l’arrêt du traitement, pourvu que le nouveau-né demeure bien oxygéné, à moins de 60 % de FiO2 [2][15]. La cessation abrupte du NOi est à éviter, car elle peut être suivie d’une hypoxémie de rebond importante [16]. Si l’état du nouveau-né se détériore pendant le sevrage ou après l’arrêt du traitement, l’équipe soignante peut revenir à la dose antérieure ou relancer le traitement. Après l’amélioration de l’état du nouveau-né, l’équipe doit réessayer d’amorcer le sevrage, en fonction de l’évaluation clinique ou échocardiographique (ou des deux) [4].

Les considérations en matière de sécurité

Le NOi a une courte demi-vie de deux à six secondes. Aucun effet secondaire grave n’a été déclaré à la dose d’attaque de 20 ppm ni jusqu’à 40 ppm. Les toxicités potentielles s’établissent comme suit : la production de NO2 (responsable d’une cytotoxicité pulmonaire) et de méthémoglobine (dont les taux supérieurs à 2,5 % peuvent contribuer à la toxicité), une diminution de l’agrégation plaquettaire, un accroissement du risque d’hémorragie et un dysfonctionnement du surfactant [2][17].

Une étude australienne de cohorte a démontré que le NOi était associé à une augmentation importante du risque de cancer chez l’enfant (rapport de cotes corrigé de 4,3, 2,3 à 8,2) [18]. Cependant, on ne peut écarter la possibilité de biais d’indication, car les nouveau-nés qui avaient reçu du NOi étaient également plus malades et avaient été nettement exposés à d’autres agents au potentiel cancérigène, tels que les rayonnements de l’imagerie et une oxygénothérapie prolongée [18][19].

Les indications en matière d’utilisation

L’utilisation chez les nouveau-nés peu prématurés et à terme

Selon les données probantes tirées d’études randomisées et contrôlées (ÉRC), l’utilisation de NOi chez les nouveau-nés peu prématurés et à terme en IRH abaisse la donnée combinée de recours à l’oxygénation extracorporelle ou de décès, mais n’influe peut-être pas sur le taux d’atteintes neurodéveloppementales [15] (tableau 1). La gravité de l’IRH qui justifie un traitement au NOi reste controversée. L’incidence de décès ou d’oxygénation extracorporelle semblait fortement corrélée avec l’IO lors de l’inscription à l’étude. Chez les nouveau-nés qui ont participé aux premières ÉRC, au cours desquelles le NOi était amorcé à un IO moyen supérieur à 40, le taux de mortalité ou d’oxygénation extracorporelle dépassait les 40 %, tandis qu’il se situait à 10,2 % chez ceux qui avaient reçu du NOi à un IO de 15 à 20 [20].

Recommandation : L’utilisation de NOi est recommandée chez les nouveau-nés peu prématurés ou à terme en IRH (IO >15 à 20 ou PaO2 <100 mmHg sous oxygène à 100 %) malgré l’adoption de stratégies de prise en charge pour optimiser l’oxygénation et la ventilation. Avant d’entreprendre le traitement au NOi, il est recommandé de procéder à une échocardiographie pour confirmer que le ventricule gauche fonctionne normalement et que le nouveau-né ne présente pas de cardiopathie congénitale caractérisée par une circulation systémique ducto-dépendante.

L’utilisation chez les nouveau-nés prématurés de moins de 35 semaines d’âge gestationnel

Au Canada, l’utilisation de NOi chez les nouveau-nés prématurés varie considérablement d’une pratique clinique à l’autre. D’après une analyse rétrospective de nouveau-nés de moins de 34 semaines d’âge gestationnel admis aux unités de soins intensifs néonatals du Réseau néonatal canadien, 4 % avaient reçu du NOi (831 sur 19 525), mais ce taux variait entre 0 % et 15,5 % selon les centres [21]. L’utilisation de NOi est envisagée dans les situations suivantes :

L’insuffisance respiratoire hypoxémique aiguë précoce

Selon les données probantes tirées d’ÉRC, le NOi ne réduit pas les décès ni la dysplasie bronchopulmonaire (DBP) lorsqu’il est utilisé pour traiter l’IRH précoce (survenant à un maximum de trois jours de vie) et peut provoquer une légère augmentation des cas d’hémorragie intraventriculaire grave [9] (tableau 1). L’utilisation systématique de NOi chez les nouveau-nés prématurés ne réduit pas le taux de décès ni de DBP et n’a pas de répercussions sur l’hémorragie intraventriculaire grave ou le neurodéveloppement [9]. Une étude de cohorte (n=7 639) a démontré que l’administration de NOi en cas d’IRH précoce (FiO2 maximale supérieure à 60 % le premier ou le troisième jour) chez les nouveau-nés de moins de 26 semaines d’âge gestationnel ou d’extrême petit poids à la naissance (moins de 1 000 grammes) ne réduisait pas le nombre de décès ni les atteintes neurodéveloppementales [22]. De récentes études d’observation ont décrit une association entre l’utilisation de NOi et une amélioration de la survie sans lésions cérébrales ni atteintes neurodéveloppementales chez les extrêmes prématurés en IRH réfractaire après avoir été exposés à une rupture prolongée des membranes [23][24]. Une récente étude de cohorte a révélé qu’un traitement précoce au NOi pourrait être associé à une légère amélioration de la survie chez les extrêmes prématurés atteints d’hypoplasie pulmonaire et d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né (rapport de risque de 0,67; intervalle de confiance à 95 %, 0,45 à 1,01) [25].

Recommandation : Il n’est pas recommandé d’utiliser systématiquement le NOi chez les nouveau-nés prématurés sous assistance respiratoire. On peut l’envisager comme traitement de secours chez les nouveau-nés prématurés en IRH précoce et réfractaire associée à une rupture prolongée des membranes ou à un oligoamnios.

Un traitement de secours au NOi en cas d’IRH aiguë chez les nouveau-nés atteints de dysplasie bronchopulmonaire

Une petite étude d’observation (n=10) faisant appel au cathétérisme cardiaque a démontré que les nouveau-nés atteints de DBP exposés à un NOi voyaient leurs pressions artérielles pulmonaires et leur rapport entre la résistance vasculaire pulmonaire et la résistance vasculaire systémique diminuer [26]. Une autre petite étude d’observation (n=10) a démontré qu’une exposition de 15 minutes au NOi améliorait les marqueurs échocardiographiques du fonctionnement ventriculaire droit et de la résistance vasculaire pulmonaire chez les extrêmes prématurés atteints d’hypertension pulmonaire (HP) liée à une DBP [27]. Aucune ÉRC n’a porté sur l’utilisation de NOi dans cette population. Dans le cas d’une crise d’HP aiguë accompagnée d’insuffisance ventriculaire droite, un consensus d’experts de l’American Heart Association et de l’American Thoracic Society a proposé d’utiliser le NOi dans le cadre d’une stratégie de prise en charge multimodale [28].

Recommandation : Chez les nouveau-nés prématurés atteints d’HP liée à une DBP en IRH ou en insuffisance ventriculaire droite grave, on peut envisager un traitement de secours au NOi si les autres stratégies de prise en charge respiratoire, telles que l’assistance respiratoire optimisée ou l’administration postnatale de corticostéroïdes (ou les deux), échouent à résorber la crise hypoxémique ou l’insuffisance ventriculaire droite. En l’absence de réponse clinique après le début de l’administration de NOi, il faut mettre rapidement un terme au traitement.

L’utilisation en cas de hernie diaphragmatique congénitale

Malgré le peu de données probantes tirées d’ÉRC, les nouveau-nés ayant une hernie diaphragmatique congénitale sont tout de même exposés à un NOi, et une étude (n=3 367) a rendu compte qu’en moyenne, l’utilisation de NOi atteignait 62 % par centre (plage de 0 % à 100 %) (29). Dans cette étude, 36 % des nouveau-nés sans HP ont reçu du NOi et, après correction pour tenir compte d’autres variables pertinentes sur le plan clinique, l’utilisation de NOi était associée à une augmentation de la mortalité [29]. Une cohorte de 131 nouveau-nés ayant une hernie diaphragmatique congénitale (dont 95 ont reçu du NOi) a démontré que le NOi améliorait l’oxygénation et réduisait les besoins d’oxygénation extracorporelle dans la sous-population ayant une HP et un fonctionnement ventriculaire gauche normal [30].

Recommandation : Chez les nouveau-nés ayant une hernie diaphragmatique congénitale et une IRH malgré un recrutement pulmonaire optimal et en présence de signes échocardiographiques d’HP suprasystémique et de fonctionnement ventriculaire gauche approprié, on peut envisager d’essayer le NOi. En l’absence d’amélioration échocardiographique ou clinique appréciable, il faut mettre rapidement un terme au traitement.

Les futures recherches

Il est important de quantifier avec précision les avantages et les préjudices du NOi chez les extrêmes prématurés atteints d’une IRH aiguë précoce et d’une IRH associée à une DBP grave pour élaborer de solides recommandations pour ou contre une utilisation accrue du NOi en de telles circonstances.

Sommaire des principales recommandations

  1. Dans la mesure du possible, le diagnostic d’hypertension pulmonaire persistante du nouveau-né doit être confirmé par échocardiographie avant le début du traitement au monoxyde d’azote inhalé (NOi), mais si c’est impossible, il faut absolument effectuer l’échocardiographie après le début de ce traitement.
  2. L’utilisation de NOi est recommandée chez les nouveau-nés peu prématurés ou à terme en insuffisance respiratoire hypoxémique malgré l’adoption de stratégies de prise en charge pour optimiser l’oxygénation et la ventilation.
  3. Il n’est pas recommandé d’utiliser systématiquement le NOi chez les nouveau-nés prématurés sous assistance respiratoire. On peut l’envisager comme traitement de secours chez les nouveau-nés prématurés en insuffisance respiratoire hypoxémique précoce et réfractaire associée à une rupture prolongée des membranes ou à un oligoamnios.
  4. Chez les nouveau-nés prématurés atteints d’hypertension pulmonaire liée à une dysplasie bronchopulmonaire en insuffisance respiratoire hypoxémique ou en insuffisance ventriculaire droite grave, on peut envisager un traitement de secours au NOi si les autres stratégies de prise en charge respiratoire échouent à résorber la crise hypoxémique ou l’insuffisance ventriculaire droite.
  5. Chez les nouveau-nés ayant une hernie diaphragmatique congénitale et une insuffisance respiratoire hypoxémique malgré un recrutement pulmonaire optimal et en présence de signes échocardiographiques d’hypertension pulmonaire suprasystémique et de fonctionnement ventriculaire gauche approprié, on peut envisager d’essayer le NOi.

Tableau 1. L’effet du NOi sur les résultats cliniques : les données probantes d'études randomisées et contrôlées

Nouveau-nés peu prématurés ou à terme atteints d’IRH

Résultats cliniques

Nombre de participants (nombre d’études)

Risque relatif (IC à 95 %) [qualité des données probantes GRADE">et qualité des données probantes GRADE]

Décès ou recours à l’OEC

859 (8 ÉRC)

RR 0,66

(0,57 à 0,77) [supérieure]

OEC avant le congé

815 (7 ÉRC)

RR 0,60

(0,50 à 0,71) [supérieure]

AND entre 18 et 24 mois de vie chez les survivants

301 (2 ÉRC)

RR 0,97

(0,66 à 1,44) [faible]

Nouveau-nés peu prématurés ou à terme atteints d’une hernie diaphragmatique congénitale et d’une IRH

Décès ou recours à l’OEC

84 (2 ÉRC)

RR 1,09

(0,95 à 1,26) [moyenne]

OEC avant le congé

84 (2 ÉRC)

RR 1,27

(1,00 à 1,62) [moyenne]

Nouveau-nés prématurés atteints d’une IRH aiguë précoce (<3 jours de vie)

Décès avant le congé

1 066 (10 ÉRC)

RR 1,02

(0,89 à 1,18) [supérieure]

Décès ou DBP

958 (8 ÉRC)

RR 0,94

(0,87 à 1,01) [supérieure]

HIV grave (de stade 3 ou 4)

773 (6 ÉRC)

RR 1,20

(0,98 à 1,47) [supérieure]

Nouveau-nés prématurés >3 jours de vie à risque de DBP

Décès avant le congé

1 075 (3 ÉRC)

RR 118

(0,81 à 1,71) [supérieure]

Décès ou DBP

RR 0,92

(0,85 à 1,01) [supérieure]

AND

498 (2 ÉRC)

RR 0,90

(0,74 à 1,09) [moyenne]

AND atteinte neurodéveloppementale; DBP dysplasie bronchopulmonaire; ÉRC étude randomisée et contrôlée; GRADE Grading of recommendation, Assessment, Development, and Evaluation, que l’organisme responsable traduit par classement des recommandations, évaluation, élaboration et évaluation; HIV hémorragie intraventriculaire; IC intervalle de confiance; IRH insuffisance respiratoire hypoxémique; NOi monoxyde d’azote inhalé; OEC oxygénation extracorporelle; RR risque relatif.

Remerciements

Remerciements

Le comité de la pédiatrie communautaire et le comité de pharmacologie et des substances dangereuses de la Société canadienne de pédiatrie ont révisé le présent point de pratique.


COMITÉ D’ÉTUDE DU FŒTUS ET DU NOUVEAU-NÉ DE LA SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE (2021-2022)

Membres : Gabriel Altit MD, Nicole Anderson MD (membre résidente), Heidi Budden MD (représentante du conseil), Souvik Mitra MD, Michael R. Narvey MD (président), Eugene Ng MD, Nicole Radziminski MD

Représentants : Eric Eichenwald MD (comité d’étude du fœtus et du nouveau-né, American Academy of Pediatrics), William Ehman MD (Le Collège des médecins de famille du Canada), Danica Hamilton inf. (Association canadienne des infirmières et infirmiers en néonatologie), Chloë Joynt MD (comité directeur de la section de la médecine néonatale et périnatale de la SCP), Chantal Nelson Ph. D. (Agence de la santé publique du Canada)


Références

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Avertissement : Les recommandations du présent document de principes ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler pertinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.

Mise à jour : le 9 février 2024