Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou de la sérotonine et de la noradrénaline pendant la grossesse : les effets cliniques chez les nourrissons et les enfants

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Au Canada, la prévalence annuelle du trouble dépressif majeur au sein de la population s’élève à 4,7 % et celle au cours de la vie, à 11,3 % ^[1]. Les femmes présentent une plus grande prévalence annuelle de trouble dépressif majeur que les hommes (4,9 % par rapport à 2,8 %) ^[1]. La dépression périnatale, qui se produit pendant la grossesse et la première année suivant l’accouchement, est l’une des affections les plus courantes de la grossesse et de la période postnatale, puisque sa prévalence est évaluée à 7,5 % pendant la grossesse et à 6,5 % dans les trois premiers mois suivant l’accouchement ^[2][3]. Si on tient compte des troubles dépressifs mineurs, ces taux passent à 18,4 % et à 19,2 %, respectivement ^[2][3]. De même, le diagnostic clinique de trouble anxieux, quel qu’il soit, a une prévalence globale de 15,2 %, et celui de trouble anxieux généralisé, de 4,1 % ^[4]. La prévalence de symptômes anxieux autodéclarés s’établit à 18,2 %, et passe à 24,6 % pendant le premier trimestre de grossesse ^[4]. Après l’accouchement, la prévalence globale de symptômes anxieux est de 15 % ^[4]. Non traitées, la dépression et l’anxiété de la mère peuvent nuire à la grossesse (p. ex., à cause d’une moins bonne alimentation et d’un moins bon suivi médical, d’une augmentation du tabagisme ou du mésusage de substances psychoactives), au nouveau-né (p. ex., petit poids par rapport à l’âge gestationnel, naissance prématurée, taux plus élevé d’hospitalisation à l’unité des soins intensifs néonatale, taux plus faible d’allaitement ^[5]-[8]), au développement de l’enfant (p. ex., interactions mère-nourrisson de moindre qualité et, plus tard, taux plus élevés de troubles affectifs, comportementaux et scolaires ^[9][10]), à la santé mentale de la mère (p. ex., récidive d’un trouble dépressif majeur ^[11]) et au fonctionnement familial ^[2][10][12].

Même si les traitements non pharmacologiques sont envisagés en première ligne ^[2][12], il peut être nécessaire d’entreprendre un traitement pharmacologique. Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine (ISRS) et les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine et de la noradrénaline (ISRN) sont les antidépresseurs les plus prescrits pendant la grossesse ^[13]. Aux États-Unis et en Europe, 6 % des femmes prennent un ISRS pendant la grossesse et 3,8 %, un ISRN, la prévalence étant moins élevée avant la grossesse ou pendant le premier trimestre que plus tard en cours de grossesse ^[13]-[15]. Il est important de soupeser les risques et les avantages des ISRS et des ISRN pendant la grossesse et la période postnatale par rapport aux risques pour la santé de la mère, sa grossesse, sa vie familiale et la santé des enfants si sa dépression ou son anxiété ne sont pas traitées de manière appropriée. Les échanges sur l’intention de devenir enceinte et la sécurité des traitements pendant la grossesse doivent faire partie de l’évaluation et de la prise en charge des femmes en âge de procréer qui ont vécu des expériences de dépression ou d’anxiété et s’intégrer aux conseils qui leur sont donnés ^{[2][12][16][17]}. En plus d’une évaluation personnalisée et d’un dialogue avec un clinicien, les familles peuvent consulter des ressources utiles, en anglais, dans les sites mothertobaby.org et medicinesinpregnancy.org.

Le présent document de principes met à jour celui que la SCP a déjà publié sur les effets cliniques que l’exposition à des ISRS ou des ISRN pendant la grossesse risquent d’avoir chez les nouveau-nés ^[18], et l’enrichit de renseignements sur les risques liés à leur évolution neurodéveloppementale. Les questions suivantes ont contribué à recentrer les recommandations :

1. Les ISRS et les ISRN pris pendant la grossesse posent-ils un danger de malformations congénitales, d’issue défavorable de la grossesse (prématurité et petit poids à la naissance), de syndrome d’inadaptation néonatale (SIN), d’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né (HAPPN), de trouble du spectre de l’autisme ou de trouble de déficit de l’attention/hyperactivité?
2. Quelle surveillance est nécessaire pendant la période néonatale pour les nouveau-nés exposés in utero à des ISRS ou des ISRN?
3. Les mères qui prennent des ISRS ou des ISRN peuvent-elles allaiter?

La stratégie d’analyse bibliographique

En octobre 2018, les auteurs ont déployé leurs stratégies de recherche dans les bases de données MEDLINE, EMBASE, CINAHL et dans la base de données d’examens systématiques de Cochrane pour trouver les publications parues depuis l’analyse du document de principes précédent ^[18]. Ils ont utilisé les termes de recherche suivants : selective serotonin reuptake inhibitors ou SSRI OU serotonin-norepinephrine reuptake inhibitors ou SNRI, ET pregnancy ou expectant mothers, OU postnatal period ou postpartum, OU pregnancy complications. Ils ont également analysé les bibliographies pour trouver des références pertinentes. Les publications comportent une limite importante : la prise d’ISRS et d’ISRN pendant la grossesse est un marqueur d’une population de femmes aux facteurs de risque différents de ceux de la population générale de femmes enceintes ^[9][19]. La plupart des études sont donc biaisées par l’indication et l’incapacité de tenir pleinement compte de la dépression sous-jacente de la mère, de la gravité de sa dépression ou des facteurs de risque qui y sont associés. Les données disponibles tirées d’études épidémiologiques en population ou d’analyses systématiques sont présentées. Les études épidémiologiques sont citées en premier dans les textes et les tableaux, suivies des analyses systématiques en fonction de l’année de publication, en ordre décroissant.

Les inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou de la sérotonine et de la noradrénaline sont-ils sécuritaires pendant la grossesse?

Les malformations congénitales

L’information sur les effets tératogènes éventuels d’un ISRS ou d’un ISRN donné est controversée, qu’elle provienne d’études en population ou de méta-analyses (tableau 1).

D’après des données cas-témoins multicentriques et démographiques en provenance des États-Unis, la sertraline était l’ISRS le plus utilisé et n’a été liée à aucune malformation spécifique ^[20]. La paroxétine était associée à l’anencéphalie, aux communications interauriculaires (CIA), à l’obstacle à l’éjection du ventricule droit, au gastroschisis et à l’omphalocèle ^[20]. La fluoxétine était reliée à l’obstacle à l’éjection du ventricule droit et la craniosynostose ^[20]. De même, une étude cas-témoin en population de 12 registres européens a associé l’exposition à un ISRS pendant le premier trimestre de grossesse à l’atrésie ou à la sténose anorectale, au gastroschisis, à la dysplasie rénale et au pied bot ^[21]. L’exposition à un ISRS était également associée à la cardiopathie congénitale (CPC), notamment la tétralogie de Fallot et l’anomalie d’Ebstein ^[21]. Même si ces analyses appuient fortement la validité de ces associations, l’augmentation du risque absolu demeurait faible. En revanche, une étude de cohorte multinationale en population reposant sur une analyse cas-fratrie dans cinq pays nordiques n’a pas établi d’augmentation substantielle de la prévalence globale de malformations ni de malformations cardiaques chez les nourrissons exposés in utero à un ISRS ou à la venlafaxine, un ISRN ^[22]. Les auteurs de l’étude ont conclu que, selon les résultats de l’analyse rajustée et de l’analyse de fratrie, les ISRS et la venlafaxine n’avaient pas d’effet tératogène ^[22].

Plusieurs méta-analyses lient les ISRS à un risque tératogène. D’après une étude récente, les femmes enceintes exposées à un ISRS pendant leur premier trimestre de grossesse risquaient davantage de donner naissance à un nouveau-né atteint d’une CPC ^[23]. Une étude plus ancienne a conclu à une augmentation du risque de malformations majeures, mais pas de CPC ^[24]. Une autre encore n’a établi aucune association avec des malformations majeures, mais en a établi une avec la CPC et les malformations septales ^[25]. De même, une méta-analyse d’études de cohorte prospectives n’a pas associé la prise d’ISRS au premier trimestre avec une CPC ^[26]. Pour ce qui est d’ISRS en particulier, les méta-analyses indiquent que la fluoxétine ^[24][27] et la paroxétine ^[24][25][28] sont liées à un plus fort risque de malformations majeures et de malformations cardiovasculaires (tant les malformations septales que les autres), contrairement à la sertraline et au citalopram ^[24]. Dans d’autres méta-analyses, la fluoxétine n’était pas liée à des malformations majeures ^[25] ni à des malformations cardiaques ^[25][29]. Toutes ces études étaient limitées par l’incapacité de tenir pleinement compte des variables confusionnelles, les biais de constatation ou les biais de détection (ou les deux).

En résumé, il demeure difficile de déterminer si les ISRS ou les ISRN sont associés à une augmentation du risque d’effets tératogènes. En effet, même si certaines études semblent démontrer un tel lien, d’autres indiquent clairement le contraire. Il reste toutefois un fait important : lorsqu’une association était établie, le risque absolu était faible et le nombre nécessaire pour obtenir un effet nocif, élevé.

Les issues de la grossesse

Dans deux grandes études en population réalisées en pays nordiques, il n’y avait pas d’association entre la prise d’ISRS pendant la période prénatale et les mortinaissances ou les décès néonatals après ajustement en fonction des facteurs confusionnels ^[30][31]. Dans plusieurs analyses systématiques et méta-analyses, les antidépresseurs et la prise d’ISRS ou d’ISRN pendant la grossesse étaient liés à la prématurité (moins de 37 semaines) ^{[19][32]-[35]} et au petit poids à la naissance (moins de 2500 g) ^[33]. L’exposition pendant les deuxième et troisième trimestres accroissait le risque de prématurité ^[19]. L’écart moyen regroupé était de ‑0,45 semaines (IC à 95 %, -0,64 à -0,25) et l’écart moyen par rapport au poids de naissance, de ‑74 grammes (IC à 95 %, -117 à -31) ^[34]. Les auteurs de ces méta-analyses ont fait une mise en garde contre la surinterprétation de la signification clinique de ces associations ^[34] à cause de l’hétérogénéité des échantillons ^[33] et de la confusion résiduelle ^[19]. En revanche, dans une cohorte nationale de nouveau-nés en population, le traitement aux ISRS pendant la grossesse était lié à un plus faible risque de prématurité tardive (RC 0,84, IC à 95 %, 0,74 à 0,96), d’extrême prématurité (RC 0,52, IC à 95 %, 0,37 à 0,74) et de césarienne (RC 0,70, IC à 95 %, 0,66 à 0,75) ^[36].

Le syndrome d’inadaptation néonatale

Jusqu’à 30 % des nouveau-nés exposés in utero à un ISRS ou un ISRN pris par la mère, notamment au troisième trimestre, présentent un SIN, également appelé syndrome de sevrage néonatal ou syndrome d’arrêt de la sérotonine ^[37]. Les symptômes incluent un faible tonus musculaire, des trémulations, de l’agitation, de l’irritabilité, des convulsions, des troubles alimentaires, des troubles du sommeil, de l’hypoglycémie et une détresse respiratoire ^[37][38]. Même si le mécanisme du SIN n’est pas pleinement compris, les symptômes peuvent découler à la fois du sevrage de l’exposition à un ISRS ou un ISRN in utero ou d’une surstimulation causée par la toxicité de la sérotonine ^[37][38]. Une analyse systématique et méta-analyse a décrit une association entre l’exposition aux antidépresseurs et le SIN (RC 5,07, IC à 95 %, 3,25 à 7,90; p<0,001), la détresse respiratoire (RC 2,20, IC à 95 %, 1,81 à 2,66; p<0,001) et les trémulations (RC 7,89, IC à 95 %, 3,33 à 18,73; p<0,001) ^[37]. De même, une deuxième étude comparable a fait état d’un rapport de risque (RR) de 3,0 (IC à 95 %, 2,0 à 4,4) entre l’exposition à un ISRS en fin de grossesse et le SIN ^[38].

L’hypertension artérielle pulmonaire persistante du nouveau-né

L’HAPPN est la trajectoire finale courante de divers facteurs de risque et de diverses agressions (p. ex., malformations, prématurité, syndrome d’aspiration méconiale, césarienne) qui peuvent être responsables d’un sous-développement pulmonaire, d’un « maldéveloppement » ou d’une adaptation postnatale médiocre. En cas d’HAPPN, la résistance vasculaire des poumons du nouveau-né ne s’atténue pas après la naissance, ce qui entraîne un shunt droite-gauche du sang par les canaux fœtaux, une diminution du débit sanguin pulmonaire et une hypoxie. Les nouveau-nés peuvent éprouver un vaste éventail de troubles respiratoires, de la détresse respiratoire légère à la grave insuffisance respiratoire qui exige une intubation et une ventilation. Selon deux vastes études de cohorte ^[39][40] et une analyse systématique et méta-analyse ^[41], des ISRS pris en fin de grossesse sont liés à un accroissement du risque d’HAPPN, même si le risque absolu est faible (tableau 2). Les études diffèrent à l’égard des critères diagnostiques, de la définition et de la gravité de l’HAPPN, de même que des mesures de contrôle des facteurs confusionnels. On croit que le mécanisme biologique d’association à l’HAPPN est lié à un plus fort taux de sérotonine en circulation dans le fœtus, responsable d’une vasoconstriction et d’une prolifération des muscles lisses dans le système vasculaire pulmonaire ^[41].

L’évolution neurodéveloppementale

Plusieurs études ont porté sur l’association entre l’exposition prénatale à des ISRS ou des ISRN et le trouble du spectre de l’autisme chez les enfants ^{[35][42]-[44]}. Même s’il existe une éventuelle association avec un accroissement du risque ^[44], cette relation n’est pas toujours observée ^[35][42][43] (tableau 3). Cette faible association peut s’expliquer par une confusion d’indication (ou biais d’indication). Des études plus récentes ont tenu compte des variables confusionnelles et ont recouru à la fratrie et à l’exposition avant la grossesse comme points de comparaison. Les facteurs génétiques, le milieu familial et les antécédents de maladie mentale de la mère étaient tous des facteurs qui pouvaient contribuer au risque de trouble du spectre de l’autisme ^{[35][42]-[44]}. De même, dans une étude de cohorte en population sur la prise d’antidépresseurs pendant le premier trimestre de grossesse, un trouble de déficit de l’attention/hyperactivité avait été diagnostiqué avant l’âge de 15 ans chez 12,63 % des enfants exposés par rapport à 5,46 % des enfants non exposés (codes de la Classification internationale des maladies, neuvième et dixième révisions), rapport de risque (RR) 2,21 (IC à 95 %, 2,01 à 2,39). Cette observation était plus ténue dans l’analyse de fratrie : RR 0,99 (IC à 95 %, 0,79 à 1,25) ^[35].

Quelle surveillance est nécessaire pendant la période néonatale pour les nouveau-nés exposés in utero à un inhibiteur sélectif de la recapture de la sérotonine ou de la sérotonine et de la noradrénaline?

En raison des résultats conflictuels de l’analyse bibliographique sur le risque de malformations (et particulièrement de malformations cardiaques), il n’est pas recommandé d’effectuer systématiquement une échocardiographie fœtale ou une échocardiographie chez les nouveau-nés exposés à des ISRS pendant le premier trimestre de la grossesse. Au moment de leur évaluation en vue d’obtenir un congé en toute sécurité ^[45][46], tous les nouveau-nés devraient plutôt avoir été soumis systématiquement à une saturométrie pour déceler les CPC graves ^[47]. Une évaluation ciblée, et peut-être répétée, revêt une importance particulière chez les nouveau-nés présentant une hypertension artérielle pulmonaire persistante, pour qui l’examen clinique demeure le pilier du dépistage.

En cas de SIN, les symptômes se manifestent généralement dans les heures suivant la naissance, se résorbent entre les quelques jours et les deux semaines qui suivent et sont généralement légers et autorésolutifs ^[37][38][48]. Certains cliniciens utilisent le score modifié de Finnegan pour évaluer la gravité des symptômes ^[37][48][49], même si cet outil n’a pas été validé à cet effet, mais il n’existe aucun autre outil standardisé. D’après des études de cohorte et des avis d’experts, certains auteurs ont recommandé de maintenir les nouveau-nés en observation de 24 à 48 heures après la naissance, de préférence en cohabitation avec leur mère ^[50][51]. Un milieu calme, l’emmaillotage, le contact peau-contre-peau et de petits boires fréquents sont recommandés pour prendre en charge les nouveau-nés ayant un SIN ^[38]. L’allaitement doit être encouragé et soutenu ^[37][49]. L’arrêt abrupt ou graduel des antidépresseurs peu avant l’accouchement n’est pas justifié ^[16][37]. Dans quelques rares cas (moins de 1 %), il peut être nécessaire de recourir à un traitement aux anticonvulsivants, à une prise en charge liquidienne et à une assistance respiratoire ^[13][38]. Selon certaines études, l’hypoglycémie (glycémie inférieure à 2,6 mmol/L) serait plus courante chez les nouveau-nés ayant un SIN ^[48][52]. Les nouveau-nés des mères traitées par un ISRS étaient plus susceptibles d’être hospitalisés à l’unité de soins intensifs néonatale ^[36][52], dans une proportion de 13,7 % par rapport à 8,2 % de ceux qui n’y avaient pas été exposés ^[52]. Les séquelles à long terme après un SIN n’ont pas fait l’objet d’études approfondies ^[37].

Les mères qui prennent des inhibiteurs sélectifs de la recapture de la sérotonine ou de la sérotonine et de la noradrénaline peuvent-elles allaiter?

L’intérêt du traitement de la dépression maternelle par des ISRS pendant la période postnatale est amplement démontré ^[2][53][54]. Les femmes qui souffrent de dépression périnatale ^[9] et qui ont été exposées à des ISRS pendant la grossesse ^[55] sont moins susceptibles d’amorcer et de poursuivre l’allaitement. La plupart des données probantes sur l’innocuité des ISRS ou des ISRN pendant l’allaitement proviennent de rapports de cas ou de séries de cas, sans comparaisons à des groupes témoins ni prise en compte des variables confusionnelles ^{[2][12][56][57]}. Par ailleurs, les effets possibles de l’exposition à des ISRS ou des ISRN dans le lait maternel sur l’évolution clinique ou le développement des nouveau-nés n’ont pas fait l’objet d’assez d’études ^{[2][12][56][57]}. L’allaitement n’est toutefois pas contre-indiqué pendant un traitement par des ISRS ou des ISRN. On sait que ces deux médicaments passent peu dans le lait maternel, et que les nourrissons l’absorbent encore moins ^[54][56][57]. La sertraline est préférée aux autres médicaments chez les femmes qui allaitent, et la fluoxétine l’est moins ^[54][56][57].

Il faut tenir compte des nombreux bienfaits de l’allaitement au moment de prendre des décisions sur la prise d’ISRS ou d’ISRN pendant la grossesse ou la période postnatale. La plupart des auteurs des études recommandent que les mères qui ont suivi un traitement concluant contre la dépression pendant leur grossesse continuent de prendre le même médicament pendant la période postnatale, car l’arrêt ou le remplacement du traitement au cours de cette période de vulnérabilité risque de favoriser une rechute ^[54][56]. Il est également recommandé de surveiller l’alimentation et la croissance du nourrisson, de même que les symptômes éventuels de toxicité (p. ex., alimentation insuffisante et faible prise de poids) ^[12][54].

Conclusions

Dans l’ensemble, la prise d’un ISRS ou d’un ISRN par la mère pour traiter une dépression pendant la grossesse est sécuritaire pour le fœtus, qui le tolère bien, tandis que la dépression ou l’anxiété non traitée de la mère est liée à des conséquences indésirables à la fois pour la mère et son nouveau-né. La plupart des femmes qui poursuivent leur traitement par un ISRS ou un ISRN pendant la grossesse accouchent de bébés en santé. Le risque de SIN est peut-être plus élevé, mais en général, des moyens non pharmacologiques suffisent pour traiter ce syndrome habituellement autorésolutif. Il faut encourager les mères à allaiter et les soutenir dans cette démarche pendant leur traitement par un ISRS ou un ISRN. Les conclusions des publications sur l’innocuité de l’exposition in utero à des ISRS ou à des ISRN, y compris les risques néonatals et neurodéveloppementaux, sont contradictoires. L’interaction entre les facteurs pharmacologiques, la dépression de la mère et les facteurs génétiques et sociaux a un effet confusionnel, et les contraintes méthodologiques peuvent limiter les résultats des études encore davantage. Il faudra encore colliger des données tirées de vastes études prospectives reposant sur des échantillons suffisants, des comparaisons appropriées et la prise en compte des variables confusionnelles pour déterminer les effets iatrogènes des ISRS ou des ISRN en fonction de leur type, de leur posologie, du moment de leur administration et de la durée d’utilisation pendant la grossesse et par la suite.

Recommandations pour les cliniciens

• Même si les traitements non pharmacologiques sont envisagés en première ligne, les mères qui décident de prendre un antidépresseur pendant la grossesse ou la période postnatale et leur famille doivent obtenir du soutien. La dépression ou l’anxiété non traitée chez la mère peut avoir des conséquences indésirables sur la grossesse, le nouveau-né, le développement de l’enfant et le fonctionnement familial.
• Les femmes qui prennent un ISRS ou un ISRN pendant leur grossesse doivent être informées du faible risque global de malformations ou d’hypertension artérielle persistante du nouveau-né.
• Les femmes qui prennent un ISRS ou un ISRN pendant leur grossesse doivent être informées que leur nouveau-né peut présenter un syndrome d’inadaptation néonatale, mais que les symptômes sont généralement légers et transitoires et qu’ils répondent à un milieu calme, à l’emmaillotage, au contact peau-contre-peau et à des boires fréquents. Elles doivent également savoir qu’en général, ces symptômes se résorbent de quelques jours à deux semaines après l’accouchement.
• Il faut rassurer les femmes qui prennent un ISRS ou un ISRN pendant leur grossesse en leur expliquant que des troubles comportementaux comme le trouble du spectre de l’autisme et le trouble de déficit de l’attention/hyperactivité ne sont pas associés de manière convaincante à l’exposition in utero à ces médicaments.
• Aucun suivi particulier n’est recommandé pour les nouveau-nés ou les enfants exposés à des ISRS ou des ISRN in utero ou pendant l’allaitement. La planification systématique du congé et les bilans de santé réguliers par la suite doivent être identiques à ceux des nourrissons à terme ou peu prématurés et en santé.
• L’allaitement procure des bienfaits bien établis et doit être encouragé et soutenu chez les mères qui prennent un ISRS ou un ISRN pendant leur grossesse et la période postnatale.

Remerciements

Le comité de la pédiatrie communautaire, le comité de la pharmacologie et des substances dangereuses et le comité de la santé mentale et des troubles du développement de la Société canadienne de pédiatrie ont révisé le présent document de principes, de même que les membres du comité consultatif des médecins de famille, du comité de pratique clinique – obstétrique et du comité de médecine fœto-maternelle de la Société des obstétriciens et gynécologues du Canada.

COMITÉ D’ÉTUDE DU FŒTUS ET DU NOUVEAU-NÉ DE LA SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE

Membres : Nicole Anderson MD (membre résidente), Heidi Budden MD (représentante du conseil), Mireille Guillot MD (membre résidente), Leonora Hendson MD, Thierry Lacaze-Masmonteil MD, Ph. D. (président sortant), Brigitte Lemyre MD, Souvik Mitra MD, Michael R. Narvey MD (président), Vibhuti Shah MD
Représentants : Radha Chari MD, La Société des obstétriciens et gynécologues du Canada; James Cummings MD, comité d’étude du fœtus et du nouveau-né, American Academy of Pediatrics; William Ehman MD, Le Collège des médecins de famille du Canada; Danica Hamilton inf., Association canadienne des infirmières et infirmiers en néonatologie; Roxanne Laforge inf., Partenariat des programmes périnatals du Canada; Chantal Nelson Ph. D., Agence de la santé publique du Canada; Eugene H. Ng MD, section de la médecine néonatale et périnatale de la SCP
Auteures principales : Leonora Hendson MD, Vibhuti Shah MD, Sandra Trkulja

Références

Avertissement : Les recommandations du présent document de principes ne constituent pas une démarche ou un mode de traitement exclusif. Des variations tenant compte de la situation du patient peuvent se révéler pertinentes. Les adresses Internet sont à jour au moment de la publication.