Le Clostridioides difficile pendant l’enfance

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La biologie, l’épidémiologie et les facteurs de risque

Le Clostridioides difficile est un organisme sporulé anaérobie à Gram positif omniprésent dans l’environnement. La transmission interhumaine par voie féco-orale en est le mode d’infection primaire, facilité par l’ingestion de spores qui sont hautement résistantes aux désinfectants et peuvent survivre longtemps hors de l’hôte ^[1]. En raison de leur résistance acide, les spores traversent l’estomac et entreprennent leur germination dans l’intestin grêle. Chez les personnes colonisées par le C difficile, le dérèglement du microbiote intestinal prédispose à la prolifération de l’organisme dans l’environnement du côlon ^[2][3]. Les manifestations de l’infection sont surtout attribuables aux exotoxines A et B, qui ciblent et inactivent les GTPases de la famille Rho et de la famille Ras, ce qui entraîne une dégradation du cytosquelette, une perturbation de la jonction serrée intestinale, l’apoptose des cellules endothéliales, l’atteinte de la barrière épithéliale du côlon et une perméabilité colique accrue ^[2][3].

La colonisation asymptomatique est fréquente chez les jeunes enfants, notamment ceux de moins de deux ans ^[4]. Dans une récente analyse systématique et méta-analyse de 95 études auprès de 19 186 enfants, le taux de colonisation asymptomatique de C difficile toxigène et non toxigène s’élevait à 15 % (IC à 95 %, 7 à 25) pendant la première semaine de vie, atteignait 36 % (IC à 95 %, 28 à 45) chez les nourrissons âgés de trois à six mois et 41 % (IC à 95 %, 32 à 50) chez ceux âgés de six à 12 mois, puis reculait à 22 % (IC à 95 %, 14 à 32) chez les enfants âgés de un à deux ans, à 17 % (IC à 95 %, 12 à 23) chez ceux âgés de deux à cinq ans et à 12 % (IC à 95 %, 7 à 18) chez ceux âgés de cinq ans ou plus ^[4]. Les taux de colonisation asymptomatique par des souches toxinogènes étaient également plus élevés chez les enfants âgés de trois mois à deux ans (de 11 % à 14 %) ^[4]. Pour des raisons qui ne sont pas pleinement comprises, et malgré leur fort taux de colonisation, les nourrissons et les jeunes enfants sont rarement symptomatiques. Même si ce n’est pas démontré, ce phénomène pourrait s’expliquer par l’absence d’expression des récepteurs de liaison pour la toxine du C difficile (d’après un modèle de lapins nouveau-nés) et par la présence d’anticorps maternels protecteurs ^[5][6].

L’infection à C difficile (ICD) peut être d’origine hospitalière ou communautaire. Les ICD d’origine hospitalière se définissent par l’apparition de symptômes plus de trois jours après l’hospitalisation. En cas d’ICD d’origine communautaire, les symptômes se manifestent plutôt avant l’hospitalisation ou dans les trois jours qui suivent et ne sont pas précédés d’une hospitalisation ou d’une autre exposition au système de santé dans les 12 semaines précédentes. Depuix dix à 15 ans, les taux globaux d’ICD au Canada et aux États-Unis sont en baisse ^[7]-[12]. En 2022, la surveillance en population des enfants et des adolescents américains âgés de un à 17 ans a révélé une incidence d’ICD d’origine communautaire de 21 cas sur 100 000 habitants, et de 8,1 cas sur 100 000 habitants pour les ICD d’origine hospitalière ^[12]. Au Canada, la surveillance en milieu hospitalier entre 2015 et 2020 a démontré une baisse générale de l’incidence d’ICD chez les enfants et les adolescents âgés de un à 17 ans; les deux tiers des cas étaient d’origine hospitalière et le tiers, d’origine communautaire ^[10]. Une mise en garde importante est toutefois associée aux résultats de cette étude, qui a majoritairement saisi des données sur les enfants hospitalisés et a ainsi pu sous-estimer l’incidence de cas d’ICD d’origine communautaire.

L’exposition aux antibiotiques est le principal facteur de risque d’ICD. Tout antibiotique peut prédisposer à l’ICD, mais les plus fréquents sont l’amoxicilline-clavulanate, les céphalosporines de troisième génération, les carbapénèmes, les quinolones et la clindamycine ^[13]-[15]. L’exposition aux établissements de santé, une hospitalisation prolongée ou un contact avec une personne infectée par le C difficile sont les facteurs qui accroissent la probabilité de contracter un C difficile. Certaines situations accentuent le risque de maladie chez les personnes colonisées : l’exposition aux antibiotiques, un traitement par un inhibiteur de la pompe à protons, une alimentation prolongée par sonde, une opération du tractus gastro-intestinal ou une affection sous-jacente, comme une maladie inflammatoire de l’intestin, une insuffisance rénale ou des états immunodépressifs ^[13][15].

Le tableau clinique

La présence de C difficile producteur de toxines dans les selles est associée à un vaste spectre de manifestations gastro-intestinales, qui passent de l’état de porteur asymptomatique à la colite pseudomembraneuse. La définition de cas d’ICD chez les enfants inclut la présence de symptômes (généralement la diarrhée), l’absence d’autre cause de diarrhée et le résultat d’un prélèvement de selle positif à la toxine du C difficile ou des observations colonoscopiques indicatrices d’une colite pseudomembraneuse (p. ex., inflammation et plaques coloniques coalescentes jaunes et blanches) ^[16]. Les taux marqués de nourrissons et de jeunes enfants qui sont porteurs asymptomatiques sont liés à des difficultés à diagnostiquer l’ICD dans ce groupe d’âge.

La maladie symptomatique peut être légère à modérée (non grave) ou grave. Il faut faire preuve de jugement clinique pour déterminer la gravité de l’infection et orienter le traitement, mais une maladie non grave se caractérise généralement par des diarrhées aqueuses, une fébricule et des douleurs abdominales ^[1]. La gravité de la maladie est associée à des signes et symptômes de toxicité systémique comme une hyperpyrexie et des frissons solennels. Une maladie grave peut être compliquée par une hypotension, un choc, une péritonite, un iléus ou un mégacôlon. La colite pseudomembraneuse est caractérisée par une aggravation de la diarrhée, des douleurs abdominales, de la fièvre, une leucocytose, une toxicité systémique et la présence de sang, de mucus et de leucocytes dans les selles. Le mégacôlon toxique est la manifestation la plus grave de colite pseudomembraneuse, qui peut entraîner une perforation intestinale. Les maladies graves ou fatales sont rares chez les enfants et les adolescents. Cependant, des complications sont plus susceptibles de se produire chez les personnes neutropéniques atteintes d’une hémopathie maligne ou traitées par transplantation de cellules souches hématopoïétiques, les enfants atteints de la maladie de Hirschsprung et les enfants ou les adolescents atteints d’une maladie inflammatoire de l’intestin.

Le diagnostic de laboratoire

Plusieurs tests permettent de détecter le C difficile ou ses toxines ^[5][17]. Pour détecter l’organisme, les deux principaux tests actuellement utilisés sont les tests d’amplification des acides nucléiques (TAAN) et l’immunodosage de l’enzyme glutamate déshydrogénase (ID EGDH). Le premier détecte la présence des gènes de la toxine A ou B du C difficile, tandis que le second détecte celle des enzymes du C difficile. Tous deux sont hautement sensibles, mais ont une spécificité limitée, puisqu’ils ne distinguent pas la colonisation de l’infection. Une culture toxigène, qui peut détecter la présence de souches productrices de toxines pour le C difficile, est hautement sensible et spécifique, mais les tests sont complexes sur le plan technique, chronophages et non disponibles dans la plupart des laboratoires cliniques. Des tests détectent la toxine dans les selles, tels que les dosages immunoenzymatiques et le dosage de toxicité en culture cellulaire. Les dosages immunoenzymatiques de la toxine ont une spécificité élevée, mais une sensibilité limitée, tandis que les dosages de toxicité en culture cellulaire sont hautement sensibles et spécifiques, mais complexes sur le plan technique, chronophages et non disponibles dans les laboratoires cliniques.

Pour optimiser l’exactitude diagnostique, l’Infectious Disease Society of America et la Society for Healthcare Epidemiology of America recommandent une stratégie en deux étapes ^[17]. Les selles sont d’abord testées soit par le TAAN, soit par l’ID EGDH. Un résultat négatif indique que l’ICD est peu probable, et aucun autre test n’est réalisé. Un échantillon dont le résultat est positif selon le TAAN ou l’ID EGDH fait l’objet d’un dosage immunoenzymatique des toxines. Si le dépistage initial et le dosage immunoenzymatique des toxines donnent tous deux des résultats positifs, l’ICD est probable. Un résultat positif au TAAN ou à l’ID-EGDH, mais négatif au dosage immunoenzymatique des toxines est considéré comme indéterminé. D’autres tests peuvent alors être envisagés (p. ex., si le TAAN a été effectué en premier, procéder à l’ID EGDH [ou vice-versa] pour confirmer le résultat), mais il faut faire preuve de jugement clinique pour déterminer si un traitement est alors justifié.

Il est important de suivre les principes de gouvernance diagnostique pour décider s’il faut procéder au test de dépistage du C difficile ^[5]. En général, les tests doivent être réservés aux enfants ayant des facteurs de risque d’ICD et au moins trois selles non formées par jour ou ayant un iléus ou un mégacôlon toxique lorsque le C difficile est considéré comme une cause possible. Les tests sont déconseillés en cas de gastroentérite aiguë en raison de la présence présumée d’agents pathogènes viraux et bactériens typiques. Chez les enfants âgés de moins de deux ans et, notamment, de moins d’un an, le test est déconseillé à cause du taux élevé de colonisation asymptomatique et de la rareté de la maladie.

Le traitement

La forte fréquence de C difficile et de ses toxines dans le tractus gastro-intestinal des nourrissons et des enfants en santé complique le diagnostic d’ICD chez un enfant qui a des selles aqueuses (non sanglantes) et des toxines dans ses selles. Dans bien des cas, la maladie se résorbe sans traitement particulier. Même s’il est entendu de procéder au traitement, les cliniciens doivent tenir compte de la présence possible d’un autre agent pathogène. Dans tous les cas de diarrhée associée aux antibiotiques, il faut arrêter immédiatement d’utiliser le produit fautif, dans la mesure du possible. Lorsqu’il est impossible de mettre un terme à l’antibiothérapie, on peut envisager un antibiotique moins associé à l’ICD ou d’une autre catégorie, si c’est possible sans compromettre les soins.

Chez les patients atteints d’une ICD non grave qui sont considérés comme ayant besoin d’un traitement (p. ex., les symptômes ne disparaissent pas après l’arrêt des antibiotiques), la vancomycine ou le métronidazole sont des possibilités de traitement appropriées (voir le tableau 1)^[5][18][19]. La vancomycine est soutenue en première ligne par une récente étude observationnelle (n=192) auprès d’enfants âgés de deux à 17 ans atteints d’une ICD non grave qui ont démontré des taux de résolution clinique plus faibles après la prise de métronidazole que de vancomycine (RC 0,40; IC à 95 %, 0,17 à 0,97, p=0,04), même si les taux de récidive dans les 12 semaines suivant le traitement étaient semblables (RC 1,47; IC à 95 %, 0,58 à 3,75, p=0,42)^[20].

La vancomycine administrée par voie orale est recommandée pour traiter une ICD grave non compliquée et une ICD grave compliquée lorsque l’administration par voie orale est envisageable (voir le tableau 1) ^[5][18][19]. En cas d’ICD compliquée qui ne peut pas être traitée par voie orale (p. ex., iléus), la vancomycine peut être administrée par voie rectale. L’ajout de métronidazole par voie intraveineuse doit être envisagé en cas de maladie grave compliquée. (Le métronidazole peut être administré par voie intraveineuse parce que la circulation entérohépatique dépose une partie du médicament dans l’intestin.) La vancomycine administrée par voie intraveineuse n’est pas efficace pour traiter l’ICD. Une colectomie peut s’imposer dans les cas réfractaires.

Des récidives se produisent chez 10 % à 30 % des enfants après l’arrêt du traitement. Les facteurs de risque de récidive incluent la réexposition aux antibiotiques, des états immunodépressifs comme un cancer, des erreurs innées du métabolisme, une immunodéficience secondaire ou une transplantation d’organe et des affections chroniques non immunodépressives ^[21]-[24]. Dans certaines études, le traitement de l’épisode initial au métronidazole plutôt qu’à la vancomycine était associé à un risque de récidive plus élevé chez les enfants ayant une affection immunodépressive ou une autre affection chronique sous-jacente ^[21][23]. Les récidives n’ont rien à voir avec la résistance des médicaments et, par conséquent, chez les enfants atteints d’une ICD non grave, sans affection sous-jacente, un nouveau traitement avec le même médicament qu’au premier épisode est approprié. Chez les enfants atteints d’une ICD non grave et d’une affection sous-jacente, et particulièrement s’ils sont atteints d’une affection immunodépressive et ont pris du métronidazole au premier épisode, la vancomycine est favorisée.

Pour le traitement d’une deuxième infection ou d’une récidive subséquente de l’ICD, une réduction graduelle de la posologie de vancomycine par voie orale est recommandée (voir le tableau 1). La fidaxomicine par voie orale est une autre option qui peut être envisagée de manière sélective, en consultation avec un expert dans le domaine. Dans une étude pédiatrique randomisée publiée récemment sur la fidaxomicine par rapport à la vancomycine pour traiter l’ICD (n=148), la fidaxomicine était associée à un taux plus élevé de guérison sans récidive (68,4 % par rapport à 50,0 %, différence thérapeutique corrigée de 18,8 %; IC à 95 %, 1,5 % à 35,3 %) ^[25]. Même si on ne possède pas de données pédiatriques sur les posologies prolongées de fidaxomicine en bolus, des données émergentes chez les adultes tirées d’une seule étude randomisée et contrôlée sont indicatrices d’une bonne efficacité et de faibles taux de récidive ^[26]. Le coût est une limite importante à l’utilisation de fidaxomicine.

Il est difficile de prendre en charge des cas réfractaires et des récidives multiples et il est conseillé de consulter des personnes qui ont de l’expérience dans une telle prise en charge. Dans une telle situation, la transplantation de microbiote fécal (TMF) représente l’un des traitements potentiels. Dans une étude rétrospective auprès de 18 centres pédiatriques, 80,9 % des 335 enfants (dont environ 8 % étaient des patients greffés ou en oncologie) n’avaient pas présenté de récidive d’ICD dans les deux mois suivant leur TMF ^[27]. Au total, 34 des 64 patients victimes d’une récidive n’en avaient pas encore présenté deux mois suivant une seconde TMF, ce qui a entraîné un taux de succès global de 86,6 % ^[27]. Les effets indésirables déclarés immédiatement après la TMF incluent des vomissements accompagnés de déshydratation et une pneumonie d’aspiration ^[27]. Des effets indésirables potentiels à long terme, comme la transmission d’organismes multirésistants et d’autres agents pathogènes et l’altération du microbiote intestinal susceptible de contribuer à une maladie auto-immune, métabolique ou psychiatrique, peuvent être à craindre ^[5]. Les traitements émergents liés à la TMF qui sont efficaces dans des études cliniques de phase III chez les adultes (RBX2660, SER-109) sont des produits qui contiennent des populations d’organismes bien définis dérivées de donneurs sains ^[28][29].

La prophylaxie secondaire à la vancomycine par voie orale pendant l’antibiothérapie systémique peut être justifiée chez certains patients ayant une histoire d’ICD et des facteurs de risque de récidive. Dans une évaluation rétrospective auprès de 74 enfants, dont 30 ont reçu une prophylaxie secondaire de vancomycine, le risque de récidive d’ICD était considérablement plus faible chez les personnes qui avaient reçu une prophylaxie secondaire, même si leurs facteurs de risque de récidive étaient plus élevés (3 % par rapport à 25 %, p=0,02) ^[30].

La prévention

Une analyse détaillée des stratégies de prévention et de contrôle des infections dépasse la portée du présent document de principes. Parmi les principales stratégies, soulignons toutefois les suivantes :

• Une hygiène des mains méticuleuse : Le lavage des mains à l’eau savonneuse est le mode d’hygiène des mains recommandé pour prévenir la transmission du C difficile (les produits d’hygiène des mains à base d’alcool ne tuent pas les spores du C difficile).
• Une utilisation judicieuse des antibiotiques est une stratégie essentielle pour réduire le risque d’ICD. Les principes d’antibiogouvernance incluent l’exactitude du diagnostic, la sélection d’une antibiothérapie ciblée à spectre étroit et l’optimisation de la durée du traitement. Dans les établissements, la mise en œuvre d’initiatives d’antibiogouvernance est une étape essentielle pour réduire le risque d’ICD.
• La détection et le retrait des sources environnementales de C difficile ainsi que l’utilisation d’agents de nettoyage contenant du chlore ou d’autres sporicides pour éliminer la contamination environnementale dans des régions associées à des taux accrus ou des éclosions d’ICD.
• Les précautions de contact doivent être maintenues jusqu’à 48 heures après la résolution de la diarrhée.
• Les patients doivent être installés dans des chambres individuelles ou au sein de cohortes.
• Il ne faut pas tester de nouveau les selles après la disparition des symptômes. La décision d’isoler les patients doit reposer sur les symptômes seuls, parce que les résultats demeurent souvent positifs aux toxines malgré la guérison.

Recommandations

Le diagnostic

• Il faut envisager une infection associée au C difficile chez les enfants âgés de plus de deux ans atteints d’une diarrhée autrement inexpliquée qui ont été exposés aux antibiotiques dans les 12 semaines précédentes ou qui présentent d’autres facteurs de risque sous-jacents.
• Il n’est pas recommandé de dépister systématiquement le C difficile chez les enfants en santé âgés de moins de deux ans.
• Pour poser un diagnostic exact d’infection à C difficile (ICD), il faut la présence de symptômes compatibles et la confirmation microbiologique de la toxine du C difficile dans les selles. Il est recommandé d’utiliser un algorithme de dépistage en deux étapes composé d’un test de dépistage initial sensible qui détecte l’organisme (test d’amplification aux acides nucléiques [TAAN] ou immunodosage à l’enzyme glutamate déshydrogénase [ID EGDH]), suivi d’un test de confirmation spécifique qui démontre la présence de la toxine du C difficile dans les selles (dosage immunoenzymatique).
  • Dans la plupart des cas, des résultats négatifs au test de dépistage initial du C difficile excluent l’infection.
  • Un dépistage réactif et un test de confirmation réactif à la toxine du C difficile confirment l’infection et la présence de la toxine du C difficile.
  • Un dépistage initial réactif et un dosage de confirmation dont les résultats sont négatifs à la toxine correspondent à un résultat indéterminé. De nombreux cas de ce genre sont colonisés, mais ne sont pas atteints de la maladie. Il faut alors faire preuve de jugement clinique en raison de la sensibilité limitée des dosages de la toxine.
  • Lorsque le test en deux étapes n’est pas disponible, il est essentiel de faire une utilisation judicieuse des tests et une évaluation attentive du contexte clinique, car des résultats positifs peuvent être révélateurs de la colonisation ou de la maladie. Dans un tel contexte, un résultat positif doit généralement être traité comme un résultat véritablement positif. Il faut envisager une consultation avec un expert dans le domaine.
• Il n’est pas recommandé de tester les échantillons de selles des patients asymptomatiques ou dont les symptômes sont résolus. Dans un tel cas, un résultat positif au test n’a pas de signification clinique.

L’épisode initial

• Maladie non grave : Les enfants atteints d’une ICD non grave n’ont pas tous besoin d’un traitement ciblé. Lorsque la maladie est précipitée par la prise d’antibiotiques, il faut mettre un terme à ce traitement, dans la mesure du possible. Dans les cas où les symptômes légers précipités par les antibiotiques disparaissent et qu’aucun traitement visant le C difficile n’est entrepris, les parents doivent se faire conseiller de consulter si les symptômes s’aggravent ou que l’état de l’enfant ne s’est pas amélioré dans les 48 heures. Lorsqu’un traitement qui cible le C difficile est administré, la vancomycine ou le métronidazole par voie orale sont appropriés.
• Maladie grave : La vancomycine par voie orale est le traitement de première intention d’une ICD grave non compliquée (conjointement avec l’arrêt de l’antibiotique qu’on croit responsable, dans la mesure du possible).
• ICD grave, compliquée (avec iléus, mégacôlon, choc, péritonite ou hypotension) : La vancomycine accompagnée de métronidazole par voie intraveineuse est le traitement à privilégier.

La première récidive

• Chez la plupart des enfants, la posologie utilisée lors du premier épisode peut être reprise pour traiter la première récidive. Chez les enfants ayant une affection immunodépressive grave ou une autre affection sous-jacente qui ont reçu du métronidazole lors du premier épisode, un traitement à la vancomycine est préconisé.

La seconde récidive ou les récidives subséquentes et la prophylaxie secondaire

• Le traitement de la seconde récidive ou des récidives subséquentes doit être constitué d’une posologie de vancomycine réduite graduellement.
• On peut envisager de prescrire de la fidaxomicine en fonction de chaque cas chez les enfants de plus de six mois.
• Dans les cas réfractaires ou en présence de récidives multiples, la transplantation de microbiote fécal ou un équivalent expérimental peuvent être envisagés en fonction de chaque cas. Comme ce type de transplantation n’est pas offert dans la plupart des régions sociosanitaires du Canada, il est conseillé de consulter un expert local.
• Une prophylaxie secondaire à la vancomycine peut être envisagée en fonction de chaque cas, en consultation avec un expert chez les enfants ayant des antécédents d’ICD et présentant des facteurs de risque de récidive qui ont besoin d’une antibiothérapie systémique.

Remerciements

Le comité directeur de la section de la pédiatrie hospitalière, le comité de nutrition et de gastroentérologie et le comité de la pédiatrie communautaire de la Société canadienne de pédiatrie ont révisé le présent document de principes, de même que le comité de pédiatrie de l’Association pour la microbiologie médicale et l’infectiologie Canada (AMMI Canada).

COMITÉ DES MALADIES INFECTIEUSES ET D’IMMUNISATION DE LA SOCIÉTÉ CANADIENNE DE PÉDIATRIE (2025-2026)

Membres : Michelle Barton MD (présidente), Eugene Ng MD (représentant du conseil), Laura Sauvé MD (ancienne présidente), Ari Bitnun MD M Sc., Sergio Fanella MD, Justin Penner MD M. Sc. (membre sortant), Jeannette Comeau MD M. Sc.
Représentants : Dorothy L. Moore MD (Comité consultatif national de l’immunisation), Ari Bitnun MD M Sc. (Groupe canadien de recherche pédiatrique et périnatale sur le VIH/sida chez les enfants), Isabelle Viel-Thériault MD (Comité consultatif de la médecine tropicale et de la médecine des voyages), Marina Salvadori MD (Agence de la santé publique du Canada), Sean O’Leary (American Academy of Pediatrics, comité des maladies infectieuses), Rupeena Purewal MD (Programme canadien de surveillance active de l’immunisation), Cora Constantinescu MD (Association pour la microbiologie médicale et l’infectiologie Canada, comité de pédiatrie)
Auteurs principaux : Ari Bitnun MD M. Sc., Jeannette Comeau MD M. Sc., Justin Penner MD M. Sc., Michelle Barton MD

Conflits d’intérêts potentiels

La docteure J. Comeau déclare avoir été cochercheuse au sein d’études cliniques auprès des sociétés pharmaceutiques suivantes, mais n’avoir reçu aucuns honoraires directs de leur part : Pfizer, GlaxoSmithKline Inc., ModernaTX Inc., Merck Canada Inc., CanSino Biologics Inc. et Barinthus Biotherapeutics (auparavant Vaccitech Limited), Entos Pharmaceuticals Inc., VBI Vaccines Inc., GlaxoSmithKline Biologicals, Vaccine and Infectious Disease Organization – International Vaccine Centre (VIDO-InterVac), Sanofi Pasteur Inc. Les autres auteurs n’ont aucuns conflits d’intérêts à déclarer. Ils ont tous remis le formulaire de divulgation des conflits d’intérêts potentiels de l’International Committee of Medical Journal Editors.

Financement

Aucun financement n’a été accordé pour la préparation du présent manuscrit.

Références

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